Die in dieser Leitlinie vorgeschlagenen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen entsprechen dem allgemein anerkannten Stand der Wissenschaft.
Häufigkeit: Die ALL ist mit 3,3 Erkrankungen/100 000
Einwohner < 15 Jahre und einem Anteil von ca. 30% die häufigste Krebserkrankung im
Kindesalter. Die Inzidenz ist etwa fünfmal höher als bei der AML (0,7/100 000). Das
Erkrankungsalter beträgt bei der ALL im Median 4,7 Jahre, bei der AML 7,9 Jahre. Die
Altersverteilung zeigt bei der ALL einen Häufigkeitsgipfel zwischen dem zweiten und
fünften Lebensjahr, bei der AML einen geringen Häufigkeitsgipfel in den ersten zwei
Lebensjahren und anschließend einen leichten Anstieg in der Inzidenz vom
13. Lebensjahr an. Das Verhältnis von Jungen zu Mädchen beträgt 1,2 : 1 bei der ALL und
1,1 : 1 bei der AML. Die Initialdiagnostik dient neben der Diagnosesicherung der
möglichst präzisen Abschätzung des Rezidivrisikos. Die Therapie wird risikoadaptiert
mit geprüften Polychemotherapieelementen durchgeführt. Sie hat das Ziel, durch frühe
Therapieintensivierung einer Resistenzentwicklung vorzubeugen. Die Indikation zur
allogenen Knochenmarktransplantation (KMT) in erster Remission wird bei der AML bei
vorhandenem HLAidentischen Verwandtenspender bei den meisten Patienten gestellt, während
bei der ALL nur kleine, vor allem molekulargenetisch definierte Sondergruppen dafür
qualifiziert sind. Die Überlebensraten betragen in Abhängigkeit von den initialen
Risikofaktoren bei der ALL im Durchschnitt 80%, bei der AML liegen sie bei etwa 55-60%.
Für disseminierte Systemerkrankungen wie ALL und AML ist eine Stadieneinteilung nicht praktikabel, trotzdem sind Aussagen über den Umfang der Manifestation möglich. Vor allem die initiale Leukämiezellmasse kann als Maßstab für eine stratifizierte, risikoadaptierte Behandlung herangezogen werden. Die klinische Information über die Manifestation der Leukämie in Organsystemen, z.B. im ZNS, ist für die Planung der Therapie wichtig. Die Klassifikation erfolgt auf der Basis der Morphologie (FAB-Klassifikation: L1, L2, L3 und M0-M7), der Zytochemie, des Immunphänotyps und der zyto- und molekulargenetischen Befunde (siehe spezielle initiale Leukämiediagnostik). Bei der ALL ist besonders der FAB-Subtyp L3 von den FAB-L1 und -L2 Subtypen abzugrenzen, da FAB-L3 (ALL vom Burkitt-Typ, mit B-Markern) eine von den B-Vor-läuferzell- und T-Zell-Leukämien differierende Biologie aufweist und anders behandelt wird.
Die Klassifikation der AML erfolgt nach WHO (5):
| Akute myeloische Leukämie (AML) mit typischen genetischen Aberrationen |
Fusionsgen |
| AML mit t(8;21)(q22;q22) | AML1/ETO |
| AML mit inv(16)(p13q22) oder | CBFbeta/MYH11 |
| t(16;16)(p13,q22) | |
| AML mit t(15;17)(q22;q12) | PML/RARalpha |
| AML mit 11q23 Aberration | MLL/XX-Rearrangements |
| AML mit einer Mehrliniendysplasie | |
AML ohne vorangegangenes Mylodysplastisches Syndrom (MDS)
AML nach MDS
Therapieassozierte AML und MDS
| AML nach Alkylantien | |
| AML nach Topoisomeraseinhibitoren | |
| andere | |
| AML, die in den o.g. Gruppen nicht kategorisiert werden können | entspricht nach FAB |
| Minimal differenzierte AML | M0 |
| AML ohne Reifung | M1 |
| AML mit Reifung | M2 |
| Akute myelomonozytäre Leukämie | M4 |
| Akute monozytäre Leukämie | M5 |
| Akute erythroide Leukämie | M6 |
| Akute megakaryozytäre Leukämie | M7 |
| Akute basophile Leukämie | M2 baso |
| Akute Myelofibrose | |
| Myelosarkom/Extramedulläre Leukämie | |
| Akute Leukämien mit unklarer Linienzugehörigkeit | |
Akute undifferenzierte Leukämie
Akute bilineale Leukämie
Akute biphänotypische Leukämie
Die ersten Symptome lassen sich vorwiegend durch die Knochenmarkinsuffizienz erklären: Blässe, Abgeschlagenheit, Blutungsneigung (Petechien) und Infektzeichen (Fieber). Die Hepato-/Splenomegalie kann als Bauchtumor auffallen, vergrößerte Lymphknoten sind verdächtig. Etwa 20% der Patienten klagen über Knochen- oder Gelenkschmerzen, bei Kleinkindern ist sogar gelegentlich eine Gehunfähigkeit zu beobachten. Die zuletzt genannten Symptome können zu Fehldiagnosen (Verstauchung, rheumatische Arthritis) führen. Weitere Zeichen der lokalen Manifestation können eine indolente, meist einseitige Hodenschwellung sein, oder Hautinfiltrate und Gingivahyperplasie (z. B. bei den monozytären Leukämien). Kopfschmerzen oder Hirnnervenausfälle können Hinweise auf eine Beteiligung des zentralen Nervensystems geben. Bei der T-Zell-ALL kann eine obere Einfluss-Stauung und/oder Atemwegsobstruktion durch einen großen Thymustumor imponieren; diese kritische Situation erzwingt eine rasche Diagnose und sofortige Therapieeinleitung. Bei der seltenen B-Zell-Leukämie können intraperitoneale Lymphome eine Ileussymptomatik auslösen; durch große retroperitoneale Tumoren und Niereninfiltrate wird gelegentlich eine Niereninsuffizienz verursacht.
Folgende Untersuchungsverfahren sind im Rahmen der Primärdiagnostik einer akuten Leukämie notwendig und in besonders qualifizierten Referenzzentren durchzuführen: Zytologie und Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zytogenetik und Molekulargenetik.
Material
Essenziell sind für die morphologische Diagnose Nativ-Ausstriche des Blutes und des
Knochenmarks (KM) sowie für die übrige Diagnostik (EDTA- oder) heparinisiertes Blut bzw.
KM. Mit der Ausnahme von z.B. blutungsgefährdeten Patienten oder Patienten mit
ausgeprägter Hyperleukozytose ist eine initiale Liquorpunktion zum Ausschluss eines
ZNS-Befalls notwendig.
Zytologie
Die Diagnose wird durch die KM-Punktion in Verbindung mit dem Blutbild gestellt.
Definitionsgemäß muss der Anteil der Blasten im KM an den kernhaltigen Zellen zur
Diagnose der ALL > 25% und der AML > 20% sein. Im Einzelfall genügt
zur Diagnose der ALL auch der Nachweis von Lymphoblasten im Blut.
Zytochemie
Die Zytochemie hat durch die Einführung der immunologischen Nachweismethoden bei der ALL
an Bedeutung verloren, ist aber gerade in zweifelhaften Fällen hilfreich. Bei einem
Anteil von > 3% Myeloperoxidase-positiven Blasten ist ei-ne AML zu
diagnostizieren. Eine positive Esterasereaktion schließt eine ALL aus und ist typisch
für eine monozytäre Leukämie. Die Lymphoblasten sind in ca. 50% der Fälle PAS-positiv.
Der Nachweis der sauren Phosphatase in > 50% der Blasten kann ein Hinweis auf eine
T-ALL sein.
Immunphänotypisierung
Der Immunphänotyp ist für die Abgrenzung verschiedener ALL- bzw. AML-Sub-typen relevant.
Ein positiver Nachweis von lymphatischen Antigenen gilt nur bei Expression auf = 20% (bei
Oberflächenmarkern) bzw. bei >10% der Blasten (bei zytoplasmatischen Markern).
Bei der ALL werden die folgenden Immunphänotypen definiert:
T-ALL. Bei der Diagnose einer AML ist die Immunphänotypisierung für die Diagnose eines M0- und M7-Subtyps essenziell.
Abgrenzung der ALL zur AML
Leukämiezellen können sowohl lymphatische wie auch myeloische Differenzie rungsmerkmale
aufweisen. Folgende Konstellationen werden derzeit definiert:
Für die ALL:
ALL mit Koexpression myeloischer Marker:
Für die AML:
AML mit Koexpression lymphatischer Antigene:
Phänotyp wie AML, zusätzlich Expression von CD2 und/oder CD4 und/oder CD7
und/oder CD10 und/oder CD19 auf > 20% der myeloischen Blasten
Sonderfall:
Akute mixed lineage Leukämie:
| Punkte | B-Zell Reihe | T-Zell Reihe | Myeloische Reihe |
| 2 | CD79 alpha | CD3 (cyt/m) | MPO |
| 2 | (Cyt IgM) | (Anti-TZR??) | |
| 2 | (Cyt CD22) | (Anti-TZR??) | |
| 1 | CD19 | CD2 | CD13 |
| 1 | CD10 | (CD5) | CD33 |
| 1 | (CD20) | CD8 | CD65 |
| 1 | CD10 | CD117 | |
| 0.5 | TdT | TdT | (CD14) |
| 0.5 | (CD24) | CD7 | (CD15) |
| 0.5 | CD1a | (CD64) |
Eine biphänotypische Leukämie (BAL) ist definiert durch einen Punktwert über 2 für die myeloische und eine der beiden lymphatischen Reihen.
Abgrenzung der ALL zum Non-Hodgkin-Lymphom
Der Nachweis von Lymphoblasten im Blut oder von >25% Blasten im KM schließt ein
Lymphom aus. Patienten mit <25% Blasten im KM werden als NHL entsprechend dem gültigen
Therapieplan behandelt. Ausnahme: Patienten mit B-ALL werden nicht nach dem Therapieplan
der "Non-B"-ALL, sondern nach der grundsätzlich anders konzipierten Strategie
für B-Neoplasien behandelt (s. Kapitel Non-Hodgkin-Lymphome im Kindesalter).
Zytogenetik und Molekulargenetik
Der zytogenetische Befund ist für die rasche Artdiagnose in der Regel nicht verfügbar,
aber für die weitere Therapie und prognostische Beurteilung im Einzelfall notwendig. Bei
der ALL ist besonders die Philadelphia-Chromosom-positive ALL mit der
t(9;22)-Translokation zu erwähnen, deren molekulargenetisches Äquivalent, die
BCR-ABL-Rekombination, dem raschen Nachweis durch die Polymerase-Ketten-reaktion (PCR)
zugänglich ist. Bei der Diagnose einer AML ist die zytogenetische Diagnostik ebenso
relevant: Der Nachweis der Translokationen t(8;21) oder t(15;17), oder der Inversion 16
gilt als ein prognostisch günstiger Faktor, während die Monosomie 7 oder komplexe
Karyotypen eher auf eine schlechte Prognose hinweisen. Die Molekulargenetik übernimmt
zunehmend Aufgaben in der Remissionsüberwachung: T-Zell-Rezeptor- oder
Immunglobulin-Gen-Rearrangements, die zum Zeitpunkt der Diagnose individuell identifiziert
werden, können mithilfe der PCR-Technik mit entsprechenden Genproben auch bei
subklinischer Persistenz oder Wiederauftreten des malignen Klones entdeckt werden
(Nachweis von minimaler Resterkrankung, "MRD") (9). Bei der AML sind spezifische
Bruchpunkte von Interesse. Zu den häufigsten gehören das molekulargenetische Äquivalent
der t(8;21) = AML1/ETO, der inv(16) = MYH 11/CBFß, sowie der 11q23-Aberrationen mit
Beteiligung des MLL-Gens, die bei verschiedenen Subtypen der AML, aber auch bei der ALL
vorkommen. Die Bedeutung des Nachweises dieser Marker in Remission wird derzeit
untersucht. Beim AML-Subtyp M3 ist die Persistenz oder das Wiederauftreten des RARa-Gens
mit einem Rezidiv assoziiert (1).
Impulszytophotometrie (ICP)
Diese Methode dient der Bestimmung des DNA-Gehalts der Blastenpopulation aus dem Blut oder
KM bei der ALL. In verschiedenen Studien einschließlich der ALL-BFM-Studien hat sich ein
erhöhter DNA-Index (> 1,16) als ein prognostisch besonders günstiger Parameter
identifizieren lassen. Diese Methode hilft nicht bei der Artdiagnose, sie liefert aber
rasch Ergebnisse, die zur individuellen Prognoseeinschätzung beitragen.
Untersuchung
Die körperliche Untersuchung erlaubt eine Aussage zur Dissemination der Erkrankung und
zur Einschätzung der akuten Gefährdung des Patienten. Folgende 371 Befunde sollten
erhoben werden: Blutungszeichen (Haut, Schleimhaut, evtl. zusätzlich Retina);
Organgrößen (Leber, Milz, evtl. Nieren, Hoden); pulmonaler Auskultationsbefund
(Obstruktion?); Lymphknoten, Hautinfiltrate; neurologischer Status (Hirnnerven?); Knochen
und Gelenke (Schwellungen, Bewegungseinschränkungen).
Apparative Untersuchungen
Die initiale Diagnostik orientiert sich am klinischen Befund und am Zustand des Patienten.
Einzelne Untersuchungen können im Einzelfall, z.B. bei sehr kleinen Kindern oder
initialer Blutungsgefahr, entfallen. Die Kombination der Ergebnisse sollte eine eindeutige
Aussage über die Manifestationsorte der Leukämie erlauben, zugleich aber auch
prätherapeutisch Organfunktionen dokumentieren, die hinsichtlich der möglichen
Toxizität der nachfolgenden Therapie besonders relevant sein können, wie z.B. Herz,
Gehirn und Nieren.
Labor
Differenzialblutbild, Hb, Leukozyten- und Thrombozytenzahl, Nierenfunktionswerte und
Leberenzyme, Bilirubin, CHE; Harnsäure; LDH; Gerinnung; Infektionsstatus (Bakteriologie,
Mykologie, Virologie); Blutgruppe; ggf. HLA-Typisierung
Die Stratifizierung der Therapie erfolgt anhand einer Kombination prognostischer Faktoren, die bei Diagnose erfasst werden (siehe jeweils gültiges Therapieprotokoll). International werden neben seltenen molekulargenetischen Veränderungen vor allem die initiale Leukozytenzahl, das Alter und das Ansprechen auf die Therapie, daneben von einigen Gruppen der Immunphänotyp und die Ploidie als wichtigste Risikofaktoren angesehen. Die Translokationen t(9;22) und t(4;11) sind derzeit Qualifikationsmerkmale für eine Hochrisikotherapie einschließlich allogener KMT. Der Nachweis von Hyperdiploidie (> 50 Chromosomen) und des TEL/AML-1-Fusionsgens gelten als prognostisch günstiger Parameter. Die Therapiequalität ist für die Prognose entscheidend; daher sind die in Tabelle 1 dargestellten Faktoren nur bei Anwendung adäquater, intensiver Therapiemodalitäten gültig (7, 8, 9).
Tabelle 1. Prognostische Faktoren bei der Therapie der ALL..
| Faktor | Günstige Prognose | Ungünstige Prognose |
| Leukozyten | < 20 000/µl | >100 000/µl |
| Alter | >1, < 6 (10) J. | <1 J., >14 J. |
| Ansprechen nach 7 Tagen Prednison Monotherapie |
< 1000 Blasten/µl | >1000 Blasten/µl |
| Ansprechen auf initiale Induktionstherapie (Dauer: 4–5 Wochen) |
M1-Marka | M2-, M3-Marka |
| Nachweis von MRD | negativ nach 5 Wochen | positiv (>103 nach 12 Wochen |
| Chromosomenzahl | >50 | <45 |
| DNA-Index | >1.16 | <1.16 |
| Translokationen/Fusionsgene | TEL/AML-1 | t(9;22), t(4;11) |
| Wahrscheinlichkeit des ereignisfreien Überlebens nach 5 Jahren |
0,80 | abhängig von Konstellation zw. 0,10–0,60 |
| aM1-Mark: < 5% Blasten; M2-Mark: >
5 % - < 25 % Blasten; M3-Mark: > 25% Blasten im KM. |
||
Tabelle 2. Wichtigste Zytostatika der ALL-Therapie.
Grundsätzlich kommt nur eine Auswahl der genannten Substanzen in festgelegter Abfolge zum
Einsatz.
| Behandlungsteil* | Zytostatika |
| I. Induktionstherapie | Prednison, Vincristin (VCR), Daunorubicin (DNR), Asparaginase (L-ASP), Methotrexat (MTX), Cyclophosphamid (CPM), Cytarabin (ARA-C), 6-Mercaptopurin (MP), VM26 |
| II. Konsolidierungstherapie | MP, MTX |
| III. Reinduktionstherapie | Dexamethason (DEXA), L-ASP, Doxorubicin (DOX), VCR, ARA-C, CPM, Thioguanin (TG) |
| IV. Erhaltungstherapie | MP (oder TG), MTX |
| * Die Terminologie wird in den Behandlungsprogrammen unterschiedlich verwendet. | |
Die Chemotherapie besteht im wesentlichen aus vier tragenden Elementen, in denen die Abfolge und die Dosierung der Zytostatika exakt festgelegt sind (Tabelle 2), wobei die Steuerung sich an bestimmten Richtwerten orientiert. Einzelne Substanzen werden sowohl als niedrig dosierte i.v.-Injektion als auch als hoch dosierte Dauerinfusion verabreicht, was besondere Anforderungen an die Überwachung stellt. Die Durchführung orientiert sich an den Empfehlungen des jeweils gültigen Therapieprotokolls.
Supportivtherapie
Eine Intensivchemotherapie erfordert die ständige Verfügbarkeit von folgenden
Supportivmaßnahmen:
Überwachung
Die klinische Überwachung und Pflege muss folgende Bereiche erfassen:
Psychosoziale Betreuung (s. Leitlinie Psychosoziale Standards in der pädiatrischen Onkologie)
Nur bei eindeutig erhöhtem Rezidivrisiko ist die allogene
HSZT in erster Remission bei vorhandenem HLA-identischem Familienspender indiziert. Die
HSZT sollte innerhalb von etwa drei Monaten nach dem Erreichen der Remission durchgeführt
werden. Derzeit gelten alle oder einige der folgenden Qualifikationskriterien:
Translokation t(9;22) und/oder BCR-ABL-Rekombination,
Zur Behandlung des subklinischen ZNS-Befalls (<5 Zellen/mm3 Liquor mit oder ohne Blasten) ist nur bei Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko eine Schädelbestrahlung indiziert. Hierzu gehören derzeit Patienten mit immunologischer T-ALL und mit inadäquatem Therapieansprechen. Kinder im ersten Lebensjahr sollten grundsätzlich keine Schädelbestrahlung erhalten. Bei allen Patienten ist durch geeignete intrathekale und systemische Therapie die Rezidivwahrscheinlichkeit im ZNS zu minimieren. Hier erscheint besonders die Therapie mit hoch dosiertem Methotrexat und die intrathekale Applikation von MTX, ggf. von ARA-C und PRED wirksam. Bei manifestem initialem ZNS-Befall ("Meningeosis leukaemica": > 5 Zellen/mm3 und eindeutig Blasten im Liquor) ist bei allen Patienten (nach Erreichen des ersten Lebensjahres) eine Schädelbestrahlung notwendig.
Die Erhaltungs- oder Dauertherapie wird mit 6-Mercaptopurin (50mg/m2/die) und Methotrexat (20mg/m2 1 × pro Woche) p.o. bis zu einer Gesamttherapiedauer von 24 Monaten einheitlich für alle Therapiezweige durchgeführt. Die Therapie wird anhand der Leukozyten- bzw. Lymphozytenzahl gesteuert: Angestrebt werden eine Leukozytenzahl von 2000-3000/mm3 und eine Lymphozytenzahl von> 300/mm3.
Eine intensive Polychemotherapie mit mehreren Zytostatika ist heute Standard. Sie besteht aus einer intensiven Induktionstherapie, anschließender Konsolidierung und Intensivierung über einen Zeitraum von vier bis sechs Monaten. Die Durchführung einer Schädelbestrahlung nach Erreichen der Remission ist umstritten.
| Faktor | Gute Prognose | Schlechte Prognose |
| International anerkannt Zytogenetik | FAB M3 t(8;21), t(15;17), inv16, |
del5, -7, komplexe Aberrationen |
| In Deutschland übliche Einteilung | Standardrisiko FAB M1/M2 Auera FAB M3a FAB M4Eoa |
Hochrisiko andere |
| Zusätzliche Bedingung für Standardrisiko: Blastenreduktion Tag 15 < 5% (Ausnahme FAB M3) aoder günstige Zytogenetik wie international üblich |
||
Ebenso ist die Notwendigkeit und Dauer der Erhaltungstherapie unklar. Die Indikation zur allogenen HLA-identischen HSZT vom HLA-identischen Spender in erster Remission wird international mit Ausnahme des FAB-Typs M3 gestellt. Es zeichnet sich jedoch ab, dass, wie in der Bundesrepublik bereits üblich, Patienten mit Standardrisiko nicht in erster Remission transplantiert werden müssen (siehe Tabelle 3). Die Durchführung der autologen HSZT in erster CR ist umstritten. Weltweit betragen die Überlebensraten für Kinder mit AML nach fünf Jahren 40% bis 60%.
Induktionstherapie
Ziel ist die möglichst weitgehende Vernichtung aller Leukämiezellen und die
Wiederherstellung der normalen Hämatopoese. Dies kann nur durch eine intensive
Zytostatikabehandlung mit mehreren Substanzen erreicht werden, die zur lang anhaltenden
Knochenmarkaplasie führen. Die Induktion besteht aus den Medikamenten Cytosin-Arabinosid
(Ara-C) in Kombination mit einem Anthrazyklin, ggf. kombiniert mit einem dritten
Medikament, z.B. Etoposid, wie in der deutschen AML-BFM-Studie. Die Einführung der ADE
(Ara-C, Daunorubicin, Etoposid)-Induktion in der Studie AML-BFM-83 ergab eine signifikante
Verringerung der Rezidivraten im Vergleich zur Vorgängerstudie. Inzwischen wird an Stelle
des Daunorubicins das Idarubicin eingesetzt. Sonderfall: Beim FAB-Typ M3 ist die
Kombination von Chemotherapie und All-trans-Retininsäure heute anerkannt.
Postremissions-Chemotherapie
Die Remission wird bei etwa 2/3 aller Patienten vier bis sechs Wochen nach der Induktion
erreicht. Es ist üblich, die Therapie auch bei nicht erreichten Remissionskriterien so
bald wie möglich fortzusetzen. Der zweite Therapieblock ist von ähnlicher
antileukämischer Wirkung wie die Induktion, häufig werden die gleichen Zytostatika
eingesetzt oder hoch dosiertes Ara-C oder auch mehrere nicht kreuzresistente Medikamente.
In der darauf folgenden Konsolidierungstherapie über sechs Wochen werden in den
AML-BFM-Studien bisher die Medikamente Prednison, Thioguanin, ein Anthrazyklin, Ara-C,
Vincristin, Cyclophosphamid und Ara-C i.th. eingesetzt.
Eine Intensivierung mit hoch dosiertem Ara-C zur Überwindung der Zytostatikaresistenz ist heute anerkannt. Sie besteht in der AML-BFM-98 Studie aus einem Block mit hoch dosiertem Ara-C in Kombination mit Etoposid. Die Durchführung einer anschließenden Erhaltungstherapie erscheint uns notwendig, jedoch ist ihr Wert besonders in den USA umstritten. In der AML-BFM-93- und -98-Studie erfolgt eine Erhaltungstherapie bis zu einer Gesamtdauer von 1,5 Jahren mit den Medikamenten 6-Thioguanin täglich und Ara-C vierwöchentlich.
Therapie des subklinischen und manifesten leukämischen
ZNS-Befalls
Eine Behandlung des Zentralnervensystems (ZNS) bei manifestem Befall oder präventiv
besteht generell aus der Gabe von i.th. Ara-C, Methotrexat oder einer Kombination dieser
Substanzen mit Hydrokortison in Kombination mit der Schädelbestrahlung. Die Durchführung
einer Schädelbestrahlung bei manifestem ZNS-Befall wird generell akzeptiert, während die
präventive Behandlung umstritten ist. Die Ergebnisse der Studie AML-BFM-87 zeigten, dass
Patienten, die eine präventive Schädelbestrahlung erhalten hatten, nicht nur weniger
Rezidive im ZNS, sondern auch eine Verringerung der systemischen Rezidive aufwiesen (2).
Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass residuelle Leukämiezellen nach intensiver
systemischer Chemotherapie im ZNS zurückbleiben und später durch Verbreitung über den
Blutweg das Knochenmark erreichen und dort zum Rezidiv führen. In der AML-BFM-98-Studie
wird eine Schädelbestrahlung bei Kindern über drei Jahren mit einer Dosis von 18 Gy
durchgeführt und randomisiert mit einer reduzierten Dosis von 12Gy verglichen. Bei
manifestem initialem ZNS-Befall wird mit 18 Gy bestrahlt. Kinder unter drei Jahren
erhalten reduzierte Dosen.
Die unter "Therapie der ALL" genannten Maßnahmen gelten im verstärkten Maße für die AML.
Der Stellenwert der HSZT in erster Remission bei Kindern mit AML ist international Gegenstand der Diskussion. Die HSZT stellt eine besondere Form der Therapieintensivierung dar. Der antileukämische Effekt der allogenen HSZT entsteht durch die intensive myeloablative Konditionierung und durch den Graft-versus-Leukemia-Effekt der transplantierten Zellen. Die Konditionierung erfolgt mit Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung oder Cyclophosphamid und Busulfan. Generell sind die Rezidivraten nach Knochenmarktransplantation etwas geringer als bei alleiniger Chemotherapie. Es müssen jedoch die transplantationsassozierten Todesfälle und schweren Langzeitnebenwirkungen, wie endokrine Störungen, chronische Graft-versus-Host-Reaktion, Kardiotoxizität und Zweittumorrisiko bedacht werden. In den AML-BFM-Studien ergibt sich bisher im Matched-pair-Vergleich kein Unterschied in der Prognose. Im Rahmen der AML-BFM-98-Studie werden die Patienten der Hochrisikogruppe in erster Remission transplantiert, wenn ein HLA-identischer Spender zur Verfügung steht. Die Fremdspender-HSZT in erster Remission ist generell nicht indiziert. Der Wert der autologen HSZT in erster Remission ist bei der AML nicht bewiesen. Sie bleibt derzeit eine Option für Patienten in zweiter Remission.
Aufgrund der großen prognostischen Bedeutung ist eine frühe
Evaluierung des Therapieansprechens bei der ALL und AML erforderlich: Diese kann bei der
ALL mit Differenzialblutbildern oder anhand von KM-Ausstrichen erfolgen. Üblich ist die
Bewertung am 8.Tag der Therapie im Blut und/oder Knochenmark und am 14. oder 15. Tag im
Knochenmark.
Bei der AML ist das Ansprechen am Tag 15 (Beurteilung der Knochenmarkpunktion) ein
entscheidenes Prognosekriterium.
Remission = normozelluläres Knochenmark mit <5% Blasten, (bei der AML im Blutbild normale Hämatopoese mit ausreichender Regeneration, >1500/mm2 Neutrophile), kein extramedullärer Leukämiebefall. Vier bis sechs Wochen nach Beginn der Induktionstherapie ist das Erreichen der Remission durch eine Knochenmarkpunktion zu dokumentieren. Bei der AML sind häufig erneute Knochenmarkpunktionen nach dem zweiten und dritten Therapieblock notwendig, wenn die Remissionskriterien noch nicht erreicht waren. Später sind Knochenmarkpunktionen bei Rezidivverdacht, jeweils in Kombination mit Lumbalpunktion indiziert. Die molekulargenetische Remissionsbeurteilung spielt bei der ALL und AML eine zunehmende Rolle bei der Erkennung von minimalen Resterkrankungen (s. Abschnitt H 1.4).
Der Remissionsstatus ist durch regelmäßige klinische und hämatologische Untersuchung zu überwachen. Die Untersuchungsintervalle richten sich nach der Rezidivkaskade und werden in der Regel nach Abschluss der Erhaltungstherapie schrittweise verlängert. Nach Ablauf von fünf Jahren ab Diagnose sind normalerweise nur noch jährliche Untersuchungen erforderlich.
Im gesamten Therapieverlauf sind regelmäßige Laboruntersuchungen zur Überwachung der Organfunktionen besonders zur Früherkennung von Organtoxizitäten unerlässlich. Diese sind entsprechend durch apparative Untersuchungen zu ergänzen. Daneben ist im Rahmen von Komplikationen oft eine umfangreiche Diagnostik einzuleiten, die sich an der jeweiligen klinischen Situation zu orientieren hat. Hier kann es kurzfristig zu akuten Notfallsituationen kommen, die eine sofortige diagnostische und therapeutische Intervention erfordern können. Die häufigsten Komplikationen sind Infektion, Sepsis (u. U. mit septischem Schock), Kardiomyopathie, Nierenversagen, Thrombosen, Blutungen, Anämie, Thrombozytopenie.
In der Spätfolgendiagnostik sind Untersuchungen zur Erkennung von kardiologischen (Anthrazyklin-Kardiomyopathie), endokrinologischen (durch Alkylanzien und Strahlentherapie), hepatischen (durch Ara-C oder infektiös bedingt) und zentralnervösen (nach Schädelbestrahlung) Spätfolgen im Einzelfall notwendig.
| Diagnose des Rezidivs | |
| Isoliertes KM-Rezidiv: | ALL: > 25% Lymphoblasten im KM AML: > 5% eindeutige Myeloblasten im KM (Kontrolle bei niedrigem Blastenanteil notwendig) |
| Isoliertes ZNS-Rezidiv: | > 5/mm2 Zellen im Liquor und morphologisch
eindeutig identifizierbare Lympho- resp. Myeloblasten; bei einer intrakraniellen
Raumforderung im CCT/MRT oder NMR ohne Blasten in Liquor; die Blut- oder KM-Beurteilung ist zur Klärung der Diagnose eines isolierten ZNS-Rezidivs notwendig, bei Hirntumor die bioptische Sicherung |
| Isoliertes Hodenrezidiv: | uni- oder bilaterale schmerzlose harte Hodenschwellung
(Hodenvolumen um > 2 Standardabweichunge größer als Norm, gemessen mit Prader
Orchidometer). Diagnose des isolierten Hodenrezidivs durch Biopsie |
| Isolierte Infiltrate an anderen Lokalisationen: | Beweis durch Biopsie erforderlich |
| Kombinierte Rezidive: | simultaner Befall von zwei oder mehr Kompartimenten/Lokalisationen. Bei kombinierten Rezidiven gilt das KM als mitbefallen, wenn es > 5% leukämische Blaste aufweist. |
Die Erfolgsaussichten einer Rezidivtherapie hängen vor allem vom Zeitpunkt des Rezidivs ab, in zweiter Linie aber auch vom Manifestationsort (5). Die Patienten mit sehr frühem Knochenmark-Rezidiv profitieren angesichts ihrer schlechten Prognose am meisten von der allogenen Knochenmarktransplantation, während Patienten mit späten Rezidiven, insbesondere solche mit isoliert extramedullären Rezidiven, mit alleiniger Chemotherapie noch eine relativ gute Heilungschance besitzen. Eine erneute Bestrahlung kann unter Berücksichtigung der Vorbelastung in Erwägung gezogen werden, z.B. in Form einer Schädel- oder Hodenbestrahlung beziehungsweise Ganzkörperbestrahlung. Die Erfolgsaussichten einer Rezidivtherapie sind auch abhängig von der Qualität bzw. Intensität der Erstbehandlung. Die hier gemachten Aussagen berücksichtigen vorrangig Erfahrungen mit Rezidivpatienten, die einer intensiven Ersttherapie unterzogen wurden. Grundsätzlich erfordert die Rezidivtherapie einen erheblich größeren personellen und materiellen Aufwand, um die intensiveren Therapieelemente sicher durchführen zu können.
Die Rezidivbehandlung ist bei der AML grundsätzlich experimentell. Bei Spätrezidiven bestehen noch Heilungschancen insbesondere durch die allogenen KMT in zweiter Remission.
Erstellung im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft und ihrer wissenschaftlichen Arbeitsgemeinschaften sowie der Deutschen Krebshilfe und in Kooperation mit nachstehend aufgeführten wissenschaftlichen Fachgesellschaften von der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie erstellt.
Mitglieder der Expertengruppe
M. Schrappe, Hannover; U. Creutzig, Münster; J. Ritter, Münster; G. Janka- Schaub,
Hamburg; G. Henze, Berlin; J. Hermann, Jena; H. Gadner, Wien
Beratende wissenschaftliche medizinische
Fachgesellschaften
Deutsche Gesellschaft für Kinderchirurgie; Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde;
Deutsche Gesellschaft für Chirurgie; Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und
Onkologie; Deutsche Gesellschaft für Neurochirurgie; Deutsche Gesellschaft für
Pathologie; Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (besonders die Arbeitsgemeinschaft
Pädiatrische Radioonkologie, die ebenfalls der GPOH angehört); Deutsche Gesellschaft
für Experimentelle und Klinische Pharmakologie; Deutsche Gesellschaft für Urologie;
Deutsche Röntgengesellschaft; Gesellschaft für Neuropädiatrie
Aktualisierung 2001
Die Leitlinie wurde von den Leitlinienkoordinatoren den Mitgliedern der Expertengruppe
vorgelegt, Änderungen und Ergänzungen wurden nach Rücksprache mit den
Leitlinienkoordinatoren eingearbeitet. Anschließend wurde die Leitlinie folgenden
Institutionen vorgelegt und deren Änderungswünsche wurden nach Rücksprache mit den
Leitlinienkoordinatoren berücksichtigt.
Arbeitsgemeinschaften
AEK-P
AIO
ARO
ARNS
CAO
AK Supportivmaßnahmen in der Onkologie
Fachgesellschaften
Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM)
Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO)
Deutsche Gesellschaft für klinische Pharmakologie und Toxikologie (DGPT)
Deutsche Gesellschaft für Pathologie
Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin
Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO)
Deutsche Röntgengesellschaft
Kooperierende Institutionen
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT)
Verband der Angestellten-Krankenkassen (VdAK)
Medizinischer Dienst der Krankenkassen (MDS)
Redaktion
M. Schrappe und U. Creutzig
Leitlinienkoordination
Prof. Dr. Ursula Creutzig
Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde
– Hämatologie/Onkologie –
Albert-Schweitzer-Straße 33
D- 48129 Münster
Prof. Dr. med. G. Henze
Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt
Onkologie/Hämatologie
Charité Campus Virchow-Klinikum
Augustenburger Platz 1
D-13353 Berlin
Die Leitlinie wurde 2004 durch die Leitlinienkoordinatoren aktualisiert. Eine Abstimmung bei den relevanten Arbeitsgemeinschaften und Fachgesellschaften erfolgte nicht.
Die Leitlinienkoordinatoren werden außerdem jährlich vom ISTO in einer Umfrage zu notwendigen Aktualisierungen befragt. Falls diese erforderlich sind, wird die aktualisierte Version der Leitlinie im Internet unter http://www.krebsgesellschaft.de bzw. unter http://leitlinien.net/ veröffentlicht.
Medizinischer Teil Neuroblastome
Neuroblastome sind Tumoren, die ihren Ursprung in Zellen des sog. autonomen Nervensystems haben. Diese Nervenzellen findet man in den Nebennieren und in einer strangförmigen Ansammlung von Nervenzellen beidseits der Wirbelsäule, dem "Grenzstrang". Folglich können Neuroblastome in den Nebennieren und auf jeder Höhe entlang der Wirbelsäule entstehen: Hals, Brustkorb, Bauch und Becken. Manche Neuroblastome sind auf den Ursprungsort begrenzt, andere metastasieren in nahegelegene Lymphknoten. Bei einem Teil der Neuroblastome finden sich aber auch entferntere Metastasen im Knochenmark, im Knochen, in der Haut, in entfernten Lymphknoten, in der Leber oder auch selten im Gehirn.Entsprechend der verschiedenen Ursprungsorte kann ein Neuroblastom durch unterschiedliche Symptome auffallen. Tumoren der Nebenniere können durch Druck auf den Harnleiter einen Harnstau verursachen. Durch Einwachsen in den Wirbelsäulenkanal können bei wirbelsäulennahen Tumoren Lähmungserscheinungen auftreten. Bei manchen Kindern fällt eine Schwellung am Bauch oder am Hals auf, andere klagen über Schmerzen, fiebern ohne erkennbare Ursache oder nehmen an Gewicht ab. Bluthochdruck oder anhaltende Durchfälle können in seltenen Fällen durch die hormonelle Aktivität des Tumors entstehen. Bei metastasierter Erkrankung fallen manchmal Blutergüsse um die Augen auf. Häufig aber wird ein Neuroblastom auch zufällig entdeckt, z.B. bei einer Routineuntersuchung durch den Kinderarzt oder bei einer Ultraschalluntersuchung oder einem Röntgenbild zur Abklärung einer anderen Erkrankung.
Nach der akuten lymphoblastischen Leukämie ist das Neuroblastom mit 7,2 % die zweithäufigste bösartige Erkrankung im Kindesalter. Von 100 000 Kindern erkrankt pro Jahr etwa 1 Kind. Dabei nimmt die Wahrscheinlichkeit, an einem Neuroblastom zu erkranken, mit steigendem Lebensalter ab: etwa 1/3 der Neuroblastome werden bereits im ersten Lebensjahr entdeckt, 90% bis zum 6. Lebensjahr.
Nach der in Deutschland üblichen internationalen Stadieneinteilung unterscheidet man folgende Stadien:
Stadium 1: Komplett entfernter Tumor
Stadium 2a: Nicht komplett entfernter Tumor, die Größenausdehnung überschreitet die Wirbelsäule nicht, kein Lymphknotenbefall in der Umgebung des Tumors
Stadium 2b: Die Größenausdehnung des Tumors überschreitet die Wirbelsäule nicht, Lymphknoten der gleichen Körperseite sind befallen
Stadium 3: Nicht komplett entfernter Tumor mit Wirbelsäulenüberschreitung oder Befall der Lymphknoten der Körpergegenseite
Stadium 4: Metastasierung zu entfernten Organen und Lymphknoten, Knochen, Knochenmark, Leber, Haut und/oder anderen Organen
Stadium 4S: nur im Säuglingsalter, Metastasierung nur zu Haut, Leber und/oder Knochenmark, wobei der Knochenmarkbefall nur minimal sein darf.
Die Prognose, d.h. die Heilungsaussicht, kann für den Einzelfall nur schwer abgeschätzt werden. Ausmaß der Erkrankung und biologische Besonderheiten spielen bei der Prognoseabschätzung eine Rolle. Im Säuglingsalter können Neuroblastome auftreten, die sich ohne weitere Therapie zurückbilden können (z.B. Stadium 4S). Abgegrenzte Tumoren haben meist auch nach alleiniger Operation eine günstige Prognose, während bei metastasierter Erkrankung (Stadium 4) die Prognose trotz intensiver Therapie immer noch als ungünstig einzustufen ist. Molekulargenetische Untersuchungen des Tumors können einen weiteren Hinweis zur Prognoseabschätzung bieten.
Diagnostik
Bei einer ärztlichen Untersuchung ist ein Tumor gefunden worden. Seiner Lage nach vermutet man ein Neuroblastom, aber weitere Untersuchungen sind nötig, um zum einen die Diagnose zu sichern und zum anderen die Ausdehnung des Tumors zu bestimmen und Absiedlungen auszuschließen.
Laboruntersuchungen (Blut/Urin)
Bei der Mehrzahl der Patienten mit Neuroblastom werden bestimmte Stoffe als "Tumormarker" im Blut und/oder im Urin gefunden, die die Diagnose Neuroblastom erhärten. Dabei handelt es sich um die Katecholaminmetabolite (Vanillinmandelsäure, Homovanillinsäure, Dopamin) und die Neuronspezifische Enolase (NSE). Werden diese Stoffe zu Beginn mit erhöhten Werten nachgewiesen, können sie während der Behandlung als Maß für das Ansprechen des Tumors eingesetzt werden. Nach Abschluß der Therapie wird man diese "Tumormarker" regelmäßig kontrollieren, um ein eventuelles Rezidiv (Rückfall) frühzeitig erkennen zu können.
Ultraschall/Computertomographie/Kernspintomographie
Mittels Ultraschall (=Sonographie) kann man Größe und Lage der meisten Neuroblastome im Bauchraum oder im Halsbereich gut darstellen. Aber die Beziehung zu anderen Organen im Bauchraum kann mit Ultraschall nicht ausreichend beurteilt werden. Geblähte Darmschlingen oder Luft im Magen können die Sicht behindern. Bei Tumoren im Brustkorb kann der Ultraschall meist nicht eingesetzt werden, weil diese Untersuchungsmethode durch Luft (Lungen) und Knochen (Rippen) beeinträchtigt wird. Durch eine Computertomographie (CT) oder Kernspintomographie (MR, NMR) kann besser beurteilt werden, in welcher Beziehung der Tumor zu den anderen Organen steht und ob Gefäße durch den Tumor ziehen. Dies kann zur Planung von Operationen sehr wichtig sein. Auch sehr kleine Tumoren bzw. Tumorreste können mit diesen Verfahren besser erkannt werden. Bei Tumoren nahe der Wirbelsäule sollte durch eine Kernspintomographie geklärt werden, ob der Tumor Kontakt zum Rückenmark hat und die Gefahr einer Querschnittslähmung besteht.
Vorteil der Kernspintomographie ist die fehlende Belastung durch Röntgenstrahlung, da diese Untersuchungsmethode auf Magnetwellen beruht. Ihre Ärzte werden je nach Lage des Tumors entscheiden, ob für Ihr Kind eine Computertomographie oder eine Kernspintomographie das geeignetere Verfahren ist. In besonderen Fällen ist beides nötig.
Wichtig ist bei beiden Untersuchungen, daß die Kinder für den Zeitraum der Untersuchung sehr ruhig liegen. Ein einziges Wackeln kann unter Umständen die ganze Untersuchung beeinträchtigen. Größere Kinder kann man darauf vorbereiten, indem man Ihnen erklärt, warum die Untersuchung durchgeführt wird. Manchmal wird es auch möglich sein, daß Sie Ihr Kind zur Untersuchung begleiten und ihm während der Untersuchung ein Buch vorlesen oder ihm eine Geschichte erzählen. Bei sehr kleinen oder unruhigen Kindern werden die Ärzte vorschlagen, daß Kind während der Untersuchung mittels Medikamenten tief schlafen zu lassen oder eine Narkose durchzuführen.
Das Ansprechen des Tumors auf die Therapie kann durch Ultraschall grob beurteilt werden, zur genaueren Beurteilung kann aber wieder eine Computertomographie oder eine Kernspintomographie nötig sein.
Szintigraphie:
Die Szintigraphie ist eine Untersuchung, bei der Ihrem Kind zunächst eine geringe Menge eines radioaktiven Stoffes gespritzt wird, dessen Verteilung im Körper nach einer gewissen Zeit mittels einer Spezialkamera sichtbar gemacht wird. Beim Neuroblastom wird dazu mIBG (Methyljodbenzylguanidin) benutzt. Dieser Stoff reichert sich an Neuroblastomzellen an und kann so Absiedlungen des Tumors in Knochenmark, Knochen, Lymphknoten, Leber oder Gehirn sichtbar machen. Bei den meisten Neuroblastomen kann dieses Verfahren eingesetzt werden, nur wenige (=mIBG-negative) Neuroblastome reichern diese Substanz nicht an. Da mIBG nicht oder kaum in normalem Gewebe anreichert, kann die mIBG-Szintigraphie auch dazu benutzt werden, bei kleinen Tumorresten zu entscheiden, ob es sich um aktives Tumorgewebe handelt oder nicht. Werden in der mIBG-Szintigraphie Metastasen im Knochenmark oder Knochen nachgewiesen, kann eine Skelett-Szintigraphie (Technetium-Szintigraphie) notwendig sein, um zu entscheiden, ob es sich um Knochen- oder Knochenmarkmetastasen handelt. Bei mIBG-negativen Neuroblastomen (s.o.) oder in Spezialfällen können andere Verfahren eingesetzt werden, zum Beispiel eine Somatostatin-Szintigraphie oder Antikörper.
Knochenmarkpunktion bzw. Knochenmarkstanze:
Neuroblastomzellen können ins Knochenmark absiedeln. Ein sehr geringer Befall des Knochenmarks kann in der Szintigraphie nicht erkannt werden, aus diesem Grund wird zusätzlich eine Knochenmarkpunktion und/oder Knochenmarkstanze durchgeführt. Bei der Knochenmarkpunktion wird flüssiges Knochenmark durch die Punktionsnadel in eine Spritze gezogen, bei der Knochenmarkstanze wird mit einer speziellen Nadel ein kleiner Knochenmarkzylinder ausgestanzt. Bei beiden Verfahren wird unter dem Mikroskop nach Neuroblastomzellen gesucht und evtl. Spezialuntersuchungen durchgeführt. Da das Neuroblastom nicht immer das gesamte Knochenmark befällt, sind Punktionen an mehreren Stellen notwendig - eventuell in Kurznarkose.
Weitere Untersuchungen:
Wurden Absiedlungen des Neuroblastoms gefunden, sollte zum Ausschluß von Metastasen im Gehirn der Schädel Ihres Kindes genauer untersucht werden. Dazu kann eine Computertomographie oder eine Kernspintomographie des Schädels durchgeführt werden.
Manchmal können weitere Untersuchungen notwendig sein, z.B. eine Angiographie (Blutgefäßdarstellung). Lassen Sie sich von Ihrem Arzt erklären, warum die jeweilige Untersuchung gemacht wird.
Je nach zu erwartender Therapie werden Ihre Ärzte weitere Untersuchungen vorschlagen, die die Organfunktion Ihres Kindes überprüfen sollen. Dazu zählen z.B. weitere Laboruntersuchungen, Hörtest, EKG und/oder Echokardiographie (zur Überprüfung der Funktion des Herzmuskels) sowie Röntgenbild der Hand (gibt Aufschluß über das Wachstumsverhalten des Kindes).
Untersuchungen während der Behandlung und nach Abschluß der Behandlung:
Viele der bisher aufgeführten Untersuchungen müssen während der Therapie und nach Abschluß der Behandlung wiederholt werden. Dies ist einmal notwendig, um das Ansprechen des Tumors auf die Therapie zu verfolgen. Viele Untersuchungen sind aber nötig, um die individuelle Verträglichkeit der Medikamente festzustellen. Therapiebedingte Nebenwirkungen von Operation, Chemotherapie, Strahlenbehandlung u.a. müssen in einem für das Kind verträglichen Rahmen gehalten werden. Hier kann kein genaues Schema vorgegeben werden. Ihre Ärzte werden je nach Lage des Tumors und nach Therapie entscheiden, wann welche Untersuchung durchgeführt werden muß.
Therapie und Nebenwirkungen
Operation
Aufgabe der Operation sind die Entfernung des Tumors und die Entnahme von Tumormaterial zur histologischen und molekulargenetischen Untersuchung. Auch wenn bereits durch die durchgeführten Untersuchungen ein Neuroblastom sehr wahrscheinlich ist, wird man meistens versuchen, die Diagnose auch histologisch zu sichern, d.h. indem man das entnommene Tumormaterial unter dem Mikroskop untersucht. Außerdem werden an dem Tumormaterial molekulargenetische Untersuchungen vorgenommen, die zur Prognoseabschätzung beitragen (s.o.).
Bei kleinen Tumoren ohne Absiedlungen kann die Behandlung nach der Operation abgeschlossen sein, in anderen Fällen ist zusätzlich eine Chemotherapie nötig. Manchmal kann der Tumor nicht komplett während einer Operation entfernt werden, im Laufe der Behandlung werden dann evtl. weitere Operationen anstehen. Bei kritischer Lage des Tumors (z.B. bei Kontakt zum Rückenmark) kann eine Operation zu Beginn der Behandlung gefährlich sein, so daß Ihre Ärzte zunächst eine Chemotherapie vorschlagen, um den Tumor zu verkleinern und eine Operation erst danach durchgeführt wird.
Zu befürchtende Komplikationen der Operation sind abhängig vom Ausmaß der Operation und von der Lage des Tumors. Sprechen Sie darüber mit dem Chirurgen, der Ihr Kind operieren wird. Allgemeine Gefährdungen bestehen in Blutungen und Infektionen.
Chemotherapie
Chemotherapie bedeutet Therapie mit Medikamenten, die das Zellwachstum hemmen (= Zytostatika). Diese Medikamente greifen auf unterschiedliche Art in den Zellzyklus ein. Allen gemeinsam ist aber, daß sie nicht nur, was erwünscht ist, die bösartigen Tumorzellen angreifen, sondern auch andere Zellen des Körpers, insbesondere aber die schnellwachsenden Zellen des Blutes, der Schleimhäute und der Haarwurzeln.
Wie lange Ihr Kind mit Chemotherapie behandelt werden muß, hängt ab vom Ausmaß der Erkrankung und vom Ansprechen auf die Chemotherapie. Seit Ende der siebziger Jahre ist es in Deutschland üblich, daß man Kinder mit Neuroblastom nach sogenannten Therapieprotokollen behandelt. Nach den Erfahrungen, die man durch die Anwendung dieser Protokolle gesammelt hat, ist das jeweils aktuelle Therapieprotokoll entstanden. Die Chemotherapie wird als Kombination verschiedener Zytostatika über mehrere Tage als Infusion gegeben. Zwischen den Chemotherapieblöcken kann Ihr Kind in den meisten Fällen zuhause sein, wenn nicht die Nebenwirkungen zur stationären Aufnahme zwingen. Fragen Sie Ihren Arzt nach einer Protokollübersicht, wenn Sie die geplanten Chemotherapieblöcke und den zeitlichen Ablauf auch selbst verfolgen wollen.
Die eingesetzten Zytostatika werden in der Regel als Infusion gegeben. Je nach Alter Ihres Kindes und zu erwartender Therapiedauer kann ein "zentralvenöser Katheter" notwendig sein. Dabei wird Ihrem Kind in einer kleinen Operation ein Schlauchsystem eingesetzt, dessen Ende in einem großen Blutgefäß liegt. Das äußere Ende ist entweder über eine unter der Haut befestigt Kammer (Port-System) mit einer Nadel zugänglich, oder kann als Schlauch außerhalb des Körpers sofort an das Infusionssystem (Broviac-Katheter, Hickmann-Katheter) angeschlossen werden. Auch Blutentnahmen sind über diese Katheter möglich, wodurch ein ständiges Stechen vermieden werden kann.
Nebenwirkungen der Chemotherapie
Durch ihre wachstumshemmende Wirkung greifen die Zytostatika auch in die Produktion "normaler" Zellen des Körpers ein, z.B. die Haare wachsen nicht mehr nach bzw. fallen nach einiger Zeit aus.
Ein wesentlicher Teil der Nebenwirkungen zeigt sich in der Beeinträchtigung der Blutbildung. Die Bildung der roten und weißen Blutkörperchen und der Blutplättchen ist betroffen.
Die Erythrozyten (rote Blutkörperchen) besitzen Hämoglobin, welches den Sauerstoff im Blut transportiert. Sind nicht genügend rote Blutkörperchen vorhanden, kann Ihr Kind sich schlapp fühlen oder über Kopfschmerzen klagen. Sinkt der Hämoglobin-Wert (Hb) unter einen bestimmten Wert ab, wird Ihr Kind eine Bluttransfusion erhalten.
Die weißen Blutkörperchen (Leukozyten) haben die Aufgabe, den Körper gegen Infektionen zu schützen. Während der ganzen Phase der Chemotherapie ist Ihr Kind gefährdet durch Infektionen. Aus diesem Grund sind Vorsichtsmaßnahmen notwendig. Lassen Sie Ihr Kind nicht mit Kindern spielen, die einen Infekt oder Kontakt mit ansteckenden Krankheiten hatten. Meiden Sie mit Ihrem Kind große Menschenansammlungen. Hatte Ihr Kind Kontakt mit anderen Kindern mit einer ansteckenden Kinderkrankheit, sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt. Besonders gefährlich ist der Kontakt mit Windpocken.
Zu Vorbeugung von Infektionen wird Ihr Arzt Ihrem Kind Medikamente verordnen. In manchen Fällen wird Ihr Arzt ein Medikament (G-CSF) vorschlagen, das die Phase, in der sehr wenige Leukozyten im Blut vorhanden sind, verkürzen soll. Aber auch trotzdem kann es zu Infektionen kommen, die stationär behandelt werden müssen. Fieber ist meistens Ausdruck einer Infektion im Körper. Wenn Ihr Kind Fieber hat, sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. stellen Sie das Kind in der Klinik vor.
Thrombozyten sind für die Blutgerinnung zuständig. Bei niedrigen Thrombozytenzahlen können vermehrt Blutungen auftreten. Typisch sind kleine punktförmige Hautblutungen (Petechien), vermehrt blaue Flecke (Hämatome) oder Nasenbluten. Sollten Sie bei Ihrem Kind diese Zeichen beobachten, rufen Sie Ihren Arzt an oder fahren Sie in die Klinik. Bei zu niedrigen Werten können Thrombozyten transfundiert werden.
Viele Kinder leiden während der Chemotherapie unter Übelkeit und Appetitlosigkeit. Man wird Ihrem Kind Medikamente geben, die die Übelkeit mildern. Die Übelkeit kann auch noch einige Tage nach der Chemotherapie anhalten. Möglicherweise wird die Geschmacksempfindung Ihres Kindes sich ändern. Was Ihr Kind früher sehr gerne mochte, kann es jetzt vielleicht nicht mehr "riechen", statt dessen bevorzugt es jetzt andere Speisen. Wenn die Schleimhäute durch die Chemotherapie angegriffen werden (Mucositis), kann Ihr Kind über Schmerzen beim Essen bzw. beim Schlucken klagen. Regelmäßige Mundspülungen können hier vorbeugen. Ist die Schleimhaut des Darms betroffen, treten Durchfälle auf.
Auch weitere Organsysteme (Leber, Niere, Innenohr, Herz, periphere Nerven, s.u.) können durch einzelne Zytostatika angegriffen werden. Oft werden gleichzeitig große Mengen an Flüssigkeit gegeben, um die Chemotherapeutika aus dem Körper zu spülen und insbesondere den Schaden für die Niere zu minimieren. Gelegentlich werden vorübergehende bräunliche Verfärbungen der Haut (Hyperpigmentierung) nach Chemotherapie beobachtet. Wird Chemotherapie in Gewebe neben den Gefäßen infundiert, kann es zu schweren Nekrosen (Gewebszerstörung) kommen.
Jeder Körper reagiert unterschiedlich auf die Chemotherapie. Die aufgeführten Nebenwirkungen sind nicht bei jedem Patient zu beobachten. Je nach Ausmaß der Nebenwirkung werden die behandelnden Ärzte möglicherweise eine Modifizierung des Therapieplans vornehmen.
Zytostatika mit ihren speziellen Nebenwirkungen
Adriamycin
Adriamycin kann den Herzmuskel angreifen, insbesondere in hoher Dosierung. Bei der zur Zeit üblichen Dosierung ist ein wesentlicher Schaden der Herzmuskulatur nicht zu erwarten. Um aber eine Beeinträchtigung des Herzmuskels rechtzeitig zu erkennen, wird die Herzfunktion mittels Echokardiogramm regelmäßig untersucht. Während und nach der Infusion kann der Urin sich rot färben.
Carboplatin/Cisplatin
Beide Substanzen können das Nierengewebe schädigen. Cisplatin kann vor allem auch das Innenohr angreifen. Geringe Innenohrschäden, die im täglichen Umgang noch nicht auffallen, werden im Hörtest (Audiogramm) erkannt. Während der Cisplatininfusion darf Ihr Kind keinen großen Belastungen des Gehörs ausgesetzt sein, also z.B. keine laute Musik über Ohrhörer hören. Während und auch einige Tage nach Cisplatin wird zudem oft eine starke Übelkeit beobachtet.
Cyclophosphamid/Ifosfamid
Eine Reizung der Blasenschleimhaut bzw. Entzündung (hämorrhagische Cystitis) kann beobachtet werden. Diese erkennt man durch eine leichte Rotfärbung des Urins. Zur Vorbeugung wird ein Medikament zum Blasenschutz verabreicht (Mesna, Uromitexan). Desweiteren Schädigung der Nieren, der sich im Verlust von Elektrolyten äußert (ausgeprägter bei Ifosfamid). Bei Ifosfamid können sehr selten Verwirrheitszustände beobachtet werden.
Etoposid (VP16)
Allergische Reaktion während der Infusion werden beobachtet. In hoher Dosierung kann die Haut angegriffen werden (Rötung, Abschälen der Haut, in schweren Fällen Blasenbildung).
Vincristin/Vindesin
Diese Substanzen können vor allem periphere Nerven angreifen. Erste Symptome sind ein Verschwinden der Muskelreflexe, dann Kribbeln und Muskelschwäche. Meist sind die Symptome nach Absetzen des Medikaments rückläufig. Verstopfung und Harnverhalt werden ebenfalls beobachtet.
Hochdosischemotherapie (Megatherapie)
Je nach Ausdehnung des Neuroblastoms wird Ihr Arzt evtl. für Ihr Kind eine Hochdosischemotherapie vorschlagen. Darunter versteht man eine sehr intensive Chemotherapie, die den Zweck verfolgt, möglichst alle noch im Körper verbliebenen Neuroblastomzellen abzutöten. Dabei wird als unvermeidliche Nebenwirkung das Knochenmark Ihres Kindes zerstört. Aus diesem Grund werden zuvor "Stammzellen" (in der Blutbahn zirkulierende Zellen, die aus dem Knochenmark stammen) oder Knochenmark gesammelt, die dann nach der Chemotherapie Ihrem Kind infundiert (d.h. über die Vene wiedergegen) werden und das Knochenmark wieder aufbauen. Während und nach der Phase des Aufbaus sind die Patienten vermehrt durch Infektionen gefährdet und besondere Vorsichtsmaßnahmen zur Infektionsvorbeugung müssen getroffen werden.
Strahlentherapie
Nicht jeder Patient mit Neuroblastom wird bestrahlt werden. Die behandelnden Ärzte werden dies in Abhängigkeit von der Ausdehnung des Tumors und dem Ansprechen auf die Therapie entscheiden. Um auch wirklich nur den Tumor zu bestrahlen, ist ein genaues Ausmessen des Tumorvolumens, eine genaue Berechnung des Strahlenfeldes und ein genaues Einzeichnen von Markierungspunkten auf der Haut notwendig. Natürlich muß das Kind während der Bestrahlung für eine kurze Zeit auch ganz ruhig liegen. Bei sehr kleinen Kindern muß die Bestrahlung in Narkose durchgeführt werden. Bestrahlt wird üblicherweise über 2-4 Wochen einmal am Tag.Abhängig vom Ort und von der Dosis der Strahlentherapie können Übelkeit, Durchfälle, Blutbildveränderungen, Störung des Wachstums und/oder Hautveränderungen beobachtet werden. Besprechen Sie mit dem Strahlentherapeut die zu erwartenden Nebenwirkungen und evtl. zu ergreifende vorbeugende Maßnahmen.
MIBG-Therapie
Da mIBG sich hauptsächlich an Neuroblastomzellen anlagert, kann diese Substanz auch zur Therapie eingesetzt werden. Dabei wird die radioaktive Dosis so hoch gewählt, daß die Anreicherung die Tumorzellen zerstören kann. Zur Zeit wird diese Therapie hauptsächlich angewandt, wenn nach Chemotherapie noch Tumor- bzw. Metastasenreste zu finden sind.
Antikörpertherapie
Seit einigen Jahren werden Antikörper gegen Neuroblastomzellen entwickelt und in Studien getestet. Diese kommen nach abgeschlossener Therapie beim metastasierten Neuroblastom zum Einsatz, um eventuell verbliebene Neuroblastomzellen zu erkennen und der körpereigenen Abwehr zuzuführen.
Spätfolgen
Bekannt ist, daß chemotherapeutische Behandlung und auch Bestrahlung ein geringes Risiko einer weiteren Tumorerkrankung oder einer Leukämie mit sich bringen. Über eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit nach Chemotherapie bzw. Strahlentherapie im Kindesalter ist noch sehr wenig bekannt, diese ist aber nicht auszuschließen. Da erst seit den sechziger Jahren Erfahrungen mit Chemotherapie im Kindesalter vorliegen, ist über Spätfolgen für Herz, Nieren und Leber außer den oben aufgeführten speziellen Nebenwirkungen wenig bekannt.
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